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袁萌等科学家揭示广谱抗体中和艾滋病病毒的新机制【热门新闻】

时间:2022-11-23 来源网站:哈尔滨化工机械网

2019年6月12日,美国Scripps研究所Ian A. Wilson课题组(第一作者为袁萌博士)在Cell Host Microbe上发表了题为Conformational plasticity in the HIV-1 fusion peptide facilitates recognition by broadly neutralizing antibodies的研究论文。通过X射线晶体学 (X-ray crystallography) 和冷冻电镜 (Cryo-EM) 等结构生物学手段,解析了ACS202抗体(广谱抗体)结合融合肽、ACS202抗体结合Env蛋白,以及VRC34.01抗体结合Env蛋白的结构,并系统比较了目前所有融合肽抗体结合的构象。研究发现,融合肽虽然被周围区域的氨基酸和多糖屏障保护,但从某些角度,抗体可以钻入多糖屏障,并结合融合肽,从而中和HIV病毒。每种抗体以不同的方向,结合不同角度和构象的融合肽。

Env蛋白是HIV病毒表面唯一的一种蛋白,也是抗体能够中和HIV的最主要目标。因此,Env蛋白被认为是开发艾滋病疫苗的关键。其难点在于,Env蛋白的变异大,而且表面被多糖屏障保护,难以被抗体特异性结合。Env蛋白的作用是介导HIV与宿主细胞进行膜融合,进而实现对宿主的侵染。在膜融合的过程中,Env蛋白的融合肽 (fusion peptide, FP) 区域起到了关键的作用。融合肽在序列上相对保守,理论上来讲,是良好的抗原决定簇。2016年,科学家发现融合肽可被三种不同的人广谱中和抗体结合,包括PGT151 、VRC34.01 、ACS202 ,证实了融合肽是HIV的一个弱点区域。2018年,科学家使用融合肽免疫小鼠的实验,进一步说明融合肽可能是产生有效疫苗的关键。

融合肽抗体ACS202和VRC34.01分别中和45%和51%的菌株。本文探究了限制其广谱程度 ?(neutralizing breadth) 的因素。发现,HIV的融合肽区域相对保守,只有两个位点经常发生突变,且突变为相似的氨基酸。抗体VRC34.01结合HIV融合肽的方式,是形成结合口袋,紧紧包住其侧链,因此VRC34.01对融合肽突变敏感,不能耐受突变,这成为限制其广谱性的重要因素。相反,ACS202则以β-sheet的方式结合HIV融合肽,能够耐受其突变,但对附近区域的一个天然不保守的氨基酸E87的突变敏感,成为限制ACS202广谱性的因素。

本文采用结构生物学手段,揭示了广谱中和抗体ACS202结合HIV Env蛋白的机理。发现ACS202抗体采用新的结合方向,钻入Env蛋白表面的多糖屏障,结合HIV关键的抗原决定簇——融合肽,从而广谱地中和HIV的侵染。该研究探讨了抗HIV融合肽抗体广谱性的限制因素,为HIV疫苗设计提供了新思路。

关于艾滋病病毒

艾滋病病毒 (HIV) 是一种逆转录病毒,可将自身的基因组整合进宿主的基因组,具有变异快、变化大等特点,极难清除。因此,发展预防性的手段至关重要,但艾滋病疫苗至今尚未研制成功。科学家从有些患者体内发现了广谱抗体,这些抗体可以中和体内的HIV。因此,如果能开发一种疫苗,能够激发机体产生广谱中和抗体,就能保护宿主不受HIV的侵染。

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